父亲（图像源：NIAID） 　　1977年，根据在“自然”上发表的研究表明，父亲的DNA中不存在A碱，完全被DNA双重链中与T碱配对的新碱——吉野米诺布丁（Z碱）所取代。 　　最近，关于父Z碱的研究迎来了新的进展。《科学》杂志的三篇文章共同揭示了至少有100多个父亲可以在宿主体内合成Z碱，在其DNA中使用了Z、T、C、G的配对形态这一惊人的结果。这种新碱为什么会出现，会带来什么样的变化呢？这些问题的答案也逐个弄清楚了。 　　1953年，点击和沃森在“自然”中明确了DNA的双重螺旋结构，1962年与英国的分子生物学家莫里斯·威尔金斯分享了诺贝尔生理学或医学奖。DNA由两个反平行脱氧核糖核酸单链组成，包括A和T之间形成两个氢键，C和G之间形成三个氢键，用于维持DNA结构的稳定性的四个碱。 　　除了构成我们熟知的DNA的4种碱（A、T、C、G）之外，近年来科学家还发现DNA的双重链上的碱被修饰为甲基团、甲基团、羧基修饰等。但是，这些被修饰的碱在DNA中是非常小的。 　　最近，在《科学》发表的3篇论文中，中国和法国的科学家发现大量的流感（病毒的一种）体内的DNA与其他生物不同。那个DNA构造也是稳定的双螺旋构造，构成DNA的腺素（A碱）被完全别的碱的二次元布丁替换，被简称为Z碱。其中一篇论文通信的作者，天津大学药物科学与技术学院的张雁教授表示，该碱除了A、T、C和G外，还可以在自然界中构成DNA双螺旋结构的第五种碱。 　　许多父亲的DNA由Z、T、C、G碱构成（图像来源于论文） 　　“这个新的碱可以打破点击等定义的古典的DNA双重螺旋构造，被称为能构筑DNA双重螺旋的“第五碱”研究表明，这种DNA的稳定性高于传统DNA。Z和T推测可能形成了三种氢键。这意味着DNA具有新的物理和化学性质。其他两位法国科学家发表的文章也证实了张雁教授等人的研究。 　　1977年，Z碱首次在《自然》杂志上发表的文章中登场。当时，苏联的科学家分析了能够感染青绿藻的S-2L父亲（也称为父亲的cyanophage）的遗传基因。根据光谱分析数据，判明存在T、C、G以外的其他碱，通过酸水解实验确认了该未知的碱是二次元布丁（Z）。 　　这种现象首次被发现后，他们通过酵素分解实验反复验证，确认S-2L父的DNA由这4种碱的脱氧核糖核苷酸构成，Z接近T的含量，在DNA中被配对。但是，在那之后的数十年间，相关研究没有进展。 　　由于长期从事酵素学和生物基础代谢的研究，张雁教授等人发现了S-2L药物。他们重新看了这篇文章，疑问也浮出水面。为什么这个父亲的DNA里含有新的碱。这个碱是怎么合成的。 　　新的研究表明，S-2L药物在侵入宿主后，利用自身遗传因子合成的两种酶——dATPase和PurZ。PurZ的作用十分重要，它可以与细菌中的酶一起作用，促进二宫布丁的脱氧核苷酸（例如dZIP）的形成。接着，可以以S-2L父亲自身的DNA聚糖为基础，在新合成的父亲DNA中添加Z碱。 　　父DNA中A碱的消失需要依赖于dATPase。可以直接分解含有A碱的脱氧核苷酸，阻止参与DNA合成。除S-2L法兰外，一些父亲可以合成酶DUF 550，与PurZ协作，具有提高父合成dZTP效率，部分分解含有A碱的脱氧核苷酸的功能。 　　4种药物由来酵素（红色）在DNA（含Z碱）合成过程中的作用。图像来源于论文 　　为什么这个犯规需要新的碱基呢。这和他们的生活方式密切相关。药物可以吸附在细菌表面，像注射器一样将自己的DNA注射到细菌体内。但是，在细菌中实现大量繁殖之前，首先需要面对作为细菌体内“免疫系统”的限制内切酵素。一旦外来DNA侵入，细菌的限制内切酶就可以切断这些外来DNA上的特定基因排列，促进其分解。 　　如果DNA排列的一个碱完全被置换，细菌中的限制内切酵素就无法识别，细菌没有防御措施，只能等待父亲的占领。S-2L并非只有父亲才可以利用这种新碱，但在《科学》发表的文章中，张雁等人发现了能与PurZ产生关联基因的100种以上的父亲，其中大部分来自短尾父亲科（Podoviridae）和长尾父亲科（Siphoviridae）。他们推测，如果某个父亲的基因组中含有合成PurZ等遗传因子的话，可以证明A碱被Z碱完全置换到其DNA中，所以拥有这种DNA的父亲不只是这个。为了证明这个推测，为了验证需要新的父亲。 　　为了验证这个推测，他们选择了可以感染不动杆菌的父亲SH-AB 15497。由于父亲DNA排列的特殊性，只能用作为化学分析法的液体层析成像和纳米孔序列技术来排序。 　　与Z碱合成相关的酶基因在各种父基因组中的分布（图像来自论文） 　　张雁教授等人通过上海科技大学的赵素文教授和伊利诺伊大学的赵惠民团队的合作，最终确认了父亲SH-Ab15497 DNA中的碱成分为Z、T、G、C。我明白了如果培养药物的话，感染细菌后马上就能分解细菌。这意味着细菌的“免疫系统”已经失效，意味着新的DNA组成不影响父亲的繁殖。 　　在《科学》杂志的其他两篇论文中，PurZ在Z碱合成中的重要作用是通过药物可以感染弧菌。另外，PurZ似乎与古细菌中的PurA相似。在另一篇文章中，将蛋白酶遗传因子与蛋白酶遗传因子结合的聚美酶与细菌中含有的DNA聚美酶I具有很高的相似性。这个发现暗示着Z碱从以前开始与A碱同时存在于细菌体内的可能性。 　　Z碱的发现不仅可以动摇沃森1953年提出的DNA双螺旋结构，还可以推动更多的实际研究的发展。张雁教授说：“利用现在发现的PurZ等酵素，以大量且低成本合成这些酵素，合成这个DNA，确认其特性，并加以利用。”。 　　这些应用被扩展或扩展到许多方面，例如DNA折纸、DNA存储技术、父亲治疗等。这个DNA比以前的DNA更稳定，可能会增加DNA折纸构造的稳定性和折叠效率。添加新的碱可能会增强DNA记忆的信息加密能力。 　　在公共卫生领域，超级耐性菌的蔓延使更多的抗生素失效。但是，药物疗法显示了对抗耐性菌的希望。但是，现在这种治疗方法仍然存在障碍，并不是所有的药物都能发挥效果。在治疗某个特定的超级耐性菌感染的时候，需要寻找在各种各样的环境中发挥特定效果的父亲。这是极其繁杂的工作。含有这些新DNA的药物可能会无视细菌体内的“免疫系统”，对这种治疗方法有帮助。 　　执笔：石云雷审校：杨心舟 　　参考文献： 　　https://www.cell.com/molecular-cell/pdfExtended/S1097-2765(18)30460-X 　　https://www.nature.com/articles/270369a0 　　https://science.sciencemag.org/content/372/6541/520 　　https://science.sciencemag.org/content/372/6541/512 　　https://science.sciencemag.org/content/372/6541/516